摘要
约5－10％的哮喘患者患有严重或无法控制的哮喘，这与死亡率和住院率增加、保健负担增加和生活质量下降有关。在过去的几年里，新的药物被推出，并根据确定的生物标志物确定了几种哮喘表型。特别是，生物制剂治疗彻底改变了严重哮喘的管理和治疗，显示出很高的治疗效果。
自本世纪初以来，哮喘评估和管理发生了革命性的变化。重哮喘占全球哮喘人口的5－10％，虽然其中－5％尽管坚持治疗和正确使用吸入器，但仍未得到控制。这些受试者尽管最大限度地使用吸入糖皮质激素（ICS）治疗，仍不能达到症状控制，且经常需要维持口服糖皮质激素（OCS），以避免危及生命的恶化[2]。虽然OCS对于治疗急性加重仍然至关重要，但其反复或持续使用导致若干并发症，比如增加发生骨质疏松性骨折和肺炎的风险。此外，其他情况包括心脑血管事件、肾功能不全、2型糖尿病、幽默改变、肥胖和睡眠呼吸暂停也与全身使用皮质类固醇有关。
严重哮喘的特殊药物
迄今为止，有五种生物分子被正式批准用于选定的严重哮喘患者。第一种是omalizumab，一种抗IgE单克隆抗体，通过多种机制作用于过敏途径。另外三种治疗哮喘的生物制剂已经获得批准，它们属于不同的类别，即美波利珠单抗、瑞利珠单抗和苯雷利珠单抗。它们都针对白细胞介素－5（IL－5）途径，前两个针对白细胞介素本身，后一个针对白细胞介素受体。最后，杜匹鲁单抗是一种抗白细胞介素－4（IL－4）受体的单克隆抗体，它阻断了IL－4和IL－1的信号通路。
IgE生物制剂奥马利珠单抗
奥马利珠单抗是第一个开发并获得许可的治疗严重哮喘的靶向生物疗法，于年被美国食品和药物管理局批准。它是一种重组单克隆抗体，与IgE结合，从而降低血液IgE水平高达99％。此外，它减少了炎症细胞如肥大细胞和嗜碱性粒细胞上IgE受体FCRI的表达，从而有助于减轻过敏反应和加强抗病毒免疫反应，最终导致防止哮喘恶化。奥马利珠单抗被批准用于IgE驱动的中重度持续性过敏性哮喘的成人和6岁以上儿童，尽管GINA步骤4／5治疗，血液IgE水平较高，并记录了对常年过敏原的致敏作用。它的剂量根据患者的体重和循环IgE水平而变化，每14或28天皮下注射一次。虽然从安全的角度来看没有必要，但建议在最初的16周治疗后重新评估患者，以评估药物疗效，然后再继续使用奥马利珠单抗。
奥马利珠单抗的有效性和安全性目前已得到毫无疑问的承认，许多研究表明，这种生物一般耐受性良好，没有严重的不良反应报告。常见的副作用包括注射部位或弥漫性皮疹、发烧、鼻子出血、关节痛、胃肠紊乱、头痛、头晕和感冒症状。Cochrane系统评估了25个过敏性哮喘患者的随机对照试验，显示奥马利珠单抗在减少哮喘发作、住院和吸入糖皮质激素剂量方面的疗效。
在过去的几年中，一些监测奥马珠单抗治疗效果的生物标志物被提出，包括总ige和抗原特异性ige、血嗜酸性粒细胞计数和呼出一氧化氮（FeNO）。令人惊讶的是，IgE似乎并不是奥马利珠单抗治疗反应的可靠预测指标，这证明我们在这一领域的知识仍然有限。外周血嗜酸性粒细胞计数≥00细胞／mL与较高的哮喘严重程度和对奥马珠单抗的较好反应有关。在停用奥马珠单抗的情况下，血液嗜酸性粒细胞计数较高的患者有更高的机会使哮喘恶化。关于FeNO，基线值升高与对奥马利珠单抗的更好反应相关。同样，暂停奥马利珠单抗长期治疗后FeNO水平升高可能是连续加重的预测因子。
IL－5生物制剂
IL－5是嗜酸性粒细胞活化、分化、效应功能、迁移、存活和效应功能的著名调节因子。与哮喘症状相关的嗜酸性粒细胞水平与疾病严重程度相关，并增加哮喘恶化的风险，证明这种粒细胞类型在哮喘的病理生理学中起关键作用。目前，获得许可的抗IL－5途径的生物制剂有mepolizumab、reslizumab和benralizumab。
美波利珠单抗
Mepolizumab是一种针对IL－5的单克隆抗体，在欧洲已被批准用于6岁以上患者和美国12岁以上患者的附加治疗。美波利珠单抗是美国食品药品管理局年批准的第一个用于治疗重症哮喘的抗IL－5抗体。合格的受试者是那些严重的嗜酸性哮喘，尽管GINA步骤4／5治疗仍未得到控制，在第一a期间血嗜酸性粒细胞计数≥细胞／μl的人27。美波利珠单抗采用皮下注射固定剂量毫克每28天。几项评估美波利珠单抗治疗不受控制的嗜酸性哮喘的研究表明，在加重次数、全身皮质类固醇使用、急诊室访问和住院方面显著减少，同时改善了哮喘控制和肺功能参数。
多项研究显示美波利珠单抗具有积极的长期安全性。没有关于美波利珠单抗相关过敏反应的报告，以及寄生虫感染。常见的副作用包括头痛、注射部位反应、疲劳、流感症状、尿路感染、腹痛、瘙痒、湿疹和肌肉痉挛。
RESLIZUMAB
瑞斯利珠单抗是年批准的单克隆抗体，与IL－5具有高亲和力，通过与metpolizumab类似的作用机制，reslizumab降低循环血嗜酸性粒细胞水平，Reslizumab适用于嗜酸性粒细胞≥／μl且过去12个月有哮喘发作史的患者。雷斯利珠单抗每28天静脉注射一次，体重为毫克／千克。与mepolizumab类似，评估reslizumab的研究表明，在血液嗜酸性粒细胞水平高的受试者中，哮喘恶化的次数减少，哮喘控制和肺功能参数改善。雷斯利珠单抗的安全性评估长达24个月，显示有轻微的不良反应，没有任何寄生虫和机会性感染的报告。最常见的副作用包括咳嗽、头晕、瘙痒、皮疹和疲劳。
苯瑞珠单抗
Benralizumab是年批准的单克隆抗体，针对IL－5受体a（IL－5ra），该抗体通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）诱导嗜酸性粒细胞凋亡，导致外周血嗜酸性粒细胞耗竭。苯雷利珠单抗是IL－5的竞争性抑制剂，与IL－5ra的a－亚基具有较高的亲和力，IL－5ra在成熟（和前体）嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞上表达
这种生物药物被许可作为不受控制的重度嗜酸性粒细胞哮喘的附加治疗，患者≥18岁，血嗜酸性粒细胞≥00／μl。前次皮下注射0毫克剂量的苯雷珠单抗，之后每56天皮下注射一次。
评估苯瑞珠单抗在中重度哮喘患者中的大型研究表明，急性发作次数减少，肺功能改善，OCS的使用减少。这些调查的综合分析表明，苯瑞珠单抗的最佳预测指标是成人发病哮喘、前一年加重次以上、鼻息肉病和支气管扩张剂FVC预测的65％，最常见的不良反应是第一次注射后发热、头痛和咽炎。
根据其机制，benralizumab在给药24小时内几乎完全消耗血液中的嗜酸性粒细胞，与mepolizumab相比，气道中的嗜酸性粒细胞完全消耗。同样，鼻腔嗜酸性粒细胞在接受本瑞珠单抗治疗6个月后完全被抑制。
IL－4和IL－1的生物制剂
IL－4和IL－1是调节和驱动2型炎症的两种白细胞介素。IL－4增加th－2细胞数量和IgE的b细胞同型重排，促进嗜酸性粒细胞通过内皮的迁移，而IL－1通过促进气道高反应性、粘液分泌和气道重塑在哮喘中起重要作用。到目前为止，唯一的许可药物作用于上述两种ILs是杜匹鲁单抗。
杜皮鲁单抗
杜匹鲁单抗是年批准的单克隆抗体，与il－4受体α亚基结合，与il－4和il－1受体相互结合，同时抑制il－4和il－1通路。Dupilumab被授权为哮喘患者的附加维持治疗GINA步骤4／5≥12年，以嗜酸性粒细胞增多和／或FeNO升高为特征的2型炎症。开始皮下注射杜匹鲁单抗，每次注射毫克（共毫克），然后注射一次。杜匹鲁单抗也适用于中重度特应性皮炎和鼻息肉病。
在严重哮喘患者中使用杜匹鲁单抗治疗可以降低哮喘恶化的次数，改善肺功能参数和哮喘控制测试评分，并降低OCS的使用，而与外周血嗜酸性粒细胞计数无关。事实上，在使用杜匹鲁单抗治疗开始时，已经观察到血液中嗜酸性粒细胞的短暂增加，尽管这可能是由于向组织的迁移受阻，而不是过度生产。此外，t2炎症标志物水平的降低，包括FeNO、血清eotaxin－、骨膜蛋白和胸腺水平、激活调节趋化因子（TARC）和总IgE，可作为监测杜匹鲁单抗治疗效果的参数。最常见的不良反应是注射部位反应、各类感染、结膜炎及相关情况。
开发中的生物制品
下一代生物制品的研究正在进行中。目前，其他效应分子正成为潜在生物治疗的新靶点，特别是所谓的alarmins。这些分子由气道上皮释放，以对抗细菌、污染物、过敏原和香烟烟雾的有害作用。Tezepelumab是一种人单克隆抗体，它与胸腺基质淋巴生成素（TSLP）结合，TSLP是一种上皮源性的阿拉曼，在哮喘的发病机制中起相关作用，是一种上游效应因子t2－高病理学途径。在替泽培路单抗存在下，TLSP不能与其受体结合，因此抑制下游信号。
我应该为我的哮喘病人选择哪种生物？
在为严重的未控制哮喘患者选择生物药物时，临床医生应始终考虑哮喘内型、临床生物标志物和以患者为中心的方面（图1).
奥马利珠单抗应始终是过敏性非嗜酸性重症哮喘患者的首选生物选择，具有高水平的血IgE，并至少对常年空气过敏原有阳性记录。相反，非过敏性嗜酸性粒细胞表型患者应使用抗il－5生物药物治疗。最后，抗il－4／il－1应保留给严重嗜酸性2型哮喘OCS依赖患者。
由于缺乏比较研究，目前还没有关于在现有药物中选择合适的抗IL－5生物药物的建议。
根据GINA指南，（至少）4个月的试验应进行评估哮喘控制。如果哮喘控制不好，如果患者符合合格标准，可以尝试改用不同的生物治疗。
结论重症哮喘占哮喘总病例的比例很小，但给卫生保健系统带来沉重负担。最近t2炎症通路的揭示和作用于t2级联的单克隆抗体的发展，为这类患者引入了新的、改善生活的治疗选择，彻底改变了严重哮喘的管理。这为生物标志物驱动的个性化药物铺平了道路。
