武汉大学宋保亮课题组循环发文发现治疗 [复制链接]

2月22日，武汉大学生命科学学院罗婕副教授和宋保亮教授合作在国际心血管领域顶级期刊Circulation（《循环》）(IF=30)发表研究论文，发现了心脑血管疾病新的潜在治疗靶点。这项研究揭示了凝血因子激肽释放酶原(PK，KLKB1基因编码)可以结合低密度脂蛋白受体（LDLR）并促进LDLR降解，证明抑制PK可以升高LDLR蛋白水平、降低血液胆固醇浓度并减缓动脉粥样硬化发生，该工作表明PK有可能成为治疗心脑血管疾病的新靶点。

论文题为“AblationofPlasmaPrekallikreinDecreasesLow-DensityLipoproteinCholesterolbyStabilizingLow-DensityLipoproteinReceptorandProtectsAgainstAtherosclerosis”（靶向血液激肽释放酶原稳定低密度脂蛋白受体、减少低密度脂蛋白胆固醇并预防动脉粥样硬化）。武汉大学高等研究院王金凯博士为论文第一作者，罗婕和宋保亮为通讯作者。

动脉粥样硬化引起的心脑血管疾病是人类健康的头号威胁。动脉粥样硬化是动脉血管壁胆固醇沉积引起的一种慢性炎症疾病，通常情况下会经过数年到数十年的无症状发展，直到某一时刻动脉粥样硬化斑块突然破裂激起凝血系统形成血栓，阻塞正常的血液流动，造成严重的后果如急性心肌梗塞和卒中。血液中低密度脂蛋白胆固醇（LDL-c）水平过高显著加速动脉粥样硬化进展，降低血液中LDL-c含量是预防和治疗心脑血管疾病的重要手段。肝脏中低密度脂蛋白受体（LDLR）是清除血液中LDL-c的关键蛋白分子。基于心脑血管疾病庞大的患病人群，发现新型的心脑血管疾病治疗靶点具有重大意义。

研究人员筛选发现PK蛋白是LDLR的结合蛋白，并且可以影响LDLR蛋白质的稳定性。他们也揭示了在人群中，血液中PK蛋白水平同LDL-c含量呈现显著的正相关关系。研究人员建立了包括仓鼠、大鼠和小鼠在内的一系列动物模型，证明在多种动物中，抑制PK可以明显提高LDLR蛋白水平同时降低血液LDL-c含量，并且显著抑制动脉粥样硬化的发展。

另外，他们还开发了阻断PK结合LDLR的单克隆抗体抑制剂，该抗体在动物水平有着良好的治疗高胆固醇血脂症的效果。为后续药物开发打下了坚实的基础。总之，该研究发现PK有可能成为一个新的心脑血管疾病治疗靶点。

PK缺失在Apoe全身敲除小鼠背景下在预防动脉粥样硬化

该项工作得到了国家自然科学基金委、国家科技部和腾讯基金“科学探索奖”的资助。

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