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作为最具发展潜力的慢病治疗药物，越来越多的多肽药物被开发并应用于临床，开发前景广阔。本文为研究之多肽药物篇，作者将从市场现状、药物特点、研发历程、发展趋势等维度对多肽药物进行系统阐述。所述内容多为个人思考，如有不妥之处，欢迎各位读者批评指正！
核心观点：
多肽药物具有安全性高、特异性好、生产成本较低的特点，慢病已成多肽治疗药物的*金赛道；
随着我国鼓励创新药研发和推进仿制药一致性评价工作的*策出台，预计未来将有更多具有显著临床效果的多肽创新药和多肽仿制药获批上市，使得我国多肽药物市场进一步扩容；
在治疗用药领域，具备含非天然氨基酸的多肽筛选技术以及环肽筛选技术的公司最具商业发展潜力；多肽药物的后期修饰及制剂技术是评判一家公司是否具有发展前景的重要维度；在辅助治疗药物领域，多肽偶联药物及基因载体是多肽药物的另一大发展趋势。
度拉鲁肽（Trulicity）自年猪胰岛素首次应用于临床，多肽药物已经发展了一个世纪。截止到目前，全球已上市多肽药物超种（不含仿制药）。在年的全球药物畅销排行榜上，由美国礼来公司(EliLillyandCompany)研发并申报上市的治疗2期糖尿病的多肽药物度拉鲁肽(Trulicity)以67.57亿美元的年销售额位列第14位，这也是去年多肽药物领域最吸金的一款药物。随着多肽药物的合理设计、虚拟筛选、高通量合成、结构修饰、制剂工艺等技术不断完善，新型多肽药物开始不断涌现。
慢性病已成多肽药物治疗的*金赛道
根据药渡数据库资料，在考虑仿制药的情况下，截至年底，全球共有约种多肽药物上市。在获批的多肽药物中，抗肿瘤领域数量最多(占20.3%)，其次为消化道领域(11.6%)、糖尿病领域(10.1%)、抗菌药物(10.1%)、心脑血管(10.1%)以及罕见病(8.7%)。在我国，已上市多肽药物超过50种，主要分布在免疫、消化道、抗肿瘤、骨科、产科、糖尿病和心血管等十大疾病领域。在这十个疾病领域中，我国除了在妇产科和抗病*领域与全球发达地区的用药条件差距较小以外，其他几个疾病领域均有较大差距。
上市多肽药物治疗领域分类目前全球已上市的多肽药物，在临床上显示了疗效确切的巨大应用价值和广泛的应用前景。不少多肽药物在上市后一两年内年销售额即达数亿美元。根据圣诺医药招股书的数据显示，排名靠前的多肽药物在肿瘤、糖尿病领域的市场规模都在30亿美元以上，而其余几个领域，消化道、骨科、免疫、心脑血管等则相对较小，但也有个别重磅品种，可以说慢病治疗是多肽药物的金矿。
中科院创投制图由于其特有的安全性和特异性，多肽药物在慢病治疗领域更具优势。
多肽药物兼具安全性高、特异性强、生产成本低等特点。对比小分子药物，多肽药物安全性高、特异性好；对比大分子药物，多肽药物生产成本低，无免疫原性或低免疫原性。
中科院创投制图多肽主要通过蛋白水解和肾过滤来清除，水解的产物为对人体无害的氨基酸。在对副作用非常看重的慢病治疗方面具有天然的优势。多肽类药物因为其分子量及结构优势，可与靶蛋白的多个位点甚至是多个靶蛋白结合，通常具有较小分子药物更高的靶标亲和力，存在较小的脱靶风险。
多肽药物的作用形式简图全球多肽药物发展提速，我国多肽药物市场起步晚、发展快、国产化率低
全球已上市多肽药物的数量，从~年申请获批的5个发展到了~年的29个，再到-年的52个。可以看到，自上世纪80年代开始，技术进步推动了行业发展，多肽药物获批速度明显加快。
全球多肽药物发展历史全球多肽药物审批数量整个多肽药物的发展可以分为三个阶段，分别是提取物时代、合成时代以及理性设计时代。
早期多肽药物的发现非常具有偶然性，受限于实验方法和技术，研究主体以内源性物质为主。提取物时代(-年)的标志性事件为年促胰液素作为第一个多肽类物质被发现，之后各类的内源性神经肽不断被发现。年，医生班庭及其助手发现并成功提取猪胰岛素。年，一位14岁的Ⅰ型糖尿病患者接受了胰岛素注射并且获得症状改善，开启了多肽药物首次临床应用的关键里程碑。年英国生物化学家桑格完成了胰岛素一级结构的测序，该项结果第一次表明了蛋白质具有其特定的、精确的氨基酸排列顺序，开创了蛋白质一级结构研究的新纪元。
合成多肽时代(-年)有三个关键事件，分别是液相化学合成多肽、固相合成多肽以及基因重组合成多肽。年迪维尼奥团队首次在体外成功合成了催产素，这也是人类首个化学合成的多肽。年梅里菲尔德发明了多肽的固相合成技术，由于其合成方便、迅速，成为多肽合成的首选方法。年基因泰克和希望之城国立医学中心的联合团队宣布用重组DNA技术生产人胰岛素，即第二代胰岛素。重组技术的产生标志着生产更大分子量的多肽药物成为可能。至此多肽药物的制备瓶颈被打破，各类多肽药物如雨后春笋般涌现。
中科院创投制图理性设计时代(年以后)开启的标志是噬菌体展示技术的提出。年史密斯利用基因工程，将外源基因插入丝状噬菌体的基因组，使目的基因编码的多肽以融合蛋白的形式展示，从而创建了噬菌体展示技术。展示技术使得从大量文库中靶向筛选具有特定特性的多肽药物成为可能。年以后*液中的多肽组学以及新的化学修饰方法(含剂型)都在推进新型多肽药物的研发。
噬菌体展示技术
虽然多肽药物已发展百年，但与小分子和生物药相比，多肽药物在年依然只占全球药品市场的5%，即亿美金的市场总额。
目前，我国上市多肽药物中自研药物仅3款药物，分别是艾博韦泰(前沿生物)、贝那鲁肽(仁会生物)以及洛塞那肽(豪森药业)。我国多肽药物市场虽起步较晚，但发展速度迅猛，销售额由年的56亿元上升至年的.8亿元，年均复合增长率高达18.36%，远高于全球多肽药物市场整体增速，预计到年，我国多肽药物的市场规模有望达亿元。随着我国鼓励创新药研发和推进仿制药一致性评价工作的*策出台，预计未来将有更多具有显著临床效果的多肽创新药和多肽仿制药获批上市，使得我国多肽药物市场进一步扩容。
多肽药物发展的两大方向
一、在治疗药物领域，阻碍多肽药物成药的两个问题：药物发现、理性设计。
从药物发现看，多肽药物从最早的提取物发展到现在的合成肽，其主要模板均为内源性多肽。随着内源性多肽的不断开发，新型内源性多肽物质成为研究对象，典型如*液来源的多肽药物。经研究证明动物*液提供了数百万种独特且高效的生物活性*液肽，可以靶向多种蛋白质，包括离子通道、G蛋白偶联受体(GPCR)和转运蛋白等，以上靶点覆盖了70%以上的疾病。目前已有*液衍生的多肽类分子获批，典型如蜥蜴*液中提取的艾塞纳肽。此外，天然氨基酸一共有20种，相互组合可以产生上亿个多肽数据，但这种线性多肽的数据无法成为药物发现公司的护城河。因此，具备含非天然氨基酸的多肽筛选技术以及环肽筛选技术的公司最具商业发展潜力。
从理性设计看，天然未修饰的多肽药物/提取物具有不可口服、半衰期短和肾清除率高的缺点。年内源性生长抑素Somatostatin被发现，其半衰期仅为3分钟，因此多肽药物的后期修饰及制剂技术是评判一家公司是否具有发展前景的重要维度。
二、多肽作为功能基团的应用：多肽偶联药物的靶头、基因治疗载体。
多肽偶联药物(PDC)主要由靶向肽、细胞*性药物和连接子三部分构成，将多肽作为靶头，与*性药物分子共价偶联，增强药物靶向性，使药物集中在靶组织，从而降低在其他组织中的相对浓度，提高有效性并减少不良反应。PDC中使用的肽可分为细胞穿膜肽(CPPs)和细胞靶向性肽(CTPs)两类，它们与肿瘤细胞表面过度表达的受体具有高亲和力。PDC的形式根据结合的细胞*性药物不同可以扩展为多肽偶联抗体、多肽偶联核素、多肽偶联核酸以及多功能肽。其中多功能肽有点特殊，一般是指两种或两种以上多肽序列偶合的药物形式，可靶向多个靶点，具备多种药理活性的多肽分子。截止到目前，全球仅有5款多肽偶联药物上市，即分别于年和年获批上市偶联核素药物Lutathera和Pluvicto、年获得FDA加速批准的PDC药物melflufen以及分别于年和年上市的多功能肽Pegcetacoplan和Tirzepatide。国内目前PDC领域发展最快的公司是盛诺基(中科院创投直投企业)，其引进了Angiochem的PDC药物ANG，目前处于III期临床研究；多功能肽领域国内公司临床阶段研究较少，仅豪森制药及信达制药在糖尿病领域具备研发管线。但在多肽偶联抗体以及多肽偶联核酸领域全球公司均处于同一起跑线，Peptidelogic、麦科奥特、AstraZeneca、Amgen、Peptidream、Alnylam等均已开始布局，并有产品推向临床前研究阶段。
中科院创投制图
多肽基因载体是多肽药物的另一大发展方向，典型如圣诺医药开发的HK多肽递送小核酸药物的载药体系(PNP)，目前相关管线正在临床推进中。基因治疗所递送的DNA、RNA等分子，其分子量过大且带有负电荷，很难到达靶组织和细胞发挥作用，因此安全、有效的基因递送载体成为了基因治疗的关键。目前临床应用最广泛、最高效的是病*类载体，但因为其难以克服的*性、免疫源性和产能等问题，科学家们开始将目光聚焦到非病*载体。与聚合物和脂质体(LNP)相比，多肽以其较好的生物相容性、组织靶向性、功能多样性、易于合成和修饰等特点成为很有发展前景的非病*载体。截至目前，国内参与多肽基因载体研发的企业包括佑嘉生物、圣诺医药等。
结语
自20世纪20年代胰岛素首次应用于临床治疗之后，多肽药物受到序列设计、药物发现、结构修饰、制备工艺、制剂等多方面条件的限制，市场早期竞争缓和。随着多肽合成技术的发展和成熟，多肽药物已成为药物研发的热点之一，其因适应症广、安全性高、疗效显著，已广泛应用于感染、肿瘤、骨质疏松、心脑血管疾病、肝炎、糖尿病、艾滋病等疾病的预防、诊断和治疗，具有广阔的开发前景。放眼全球，礼来、诺和诺德、阿斯利康、武田、安进、辉凌等国外老牌大厂持续在多肽领域进行研发、收购等战略布局，诞生了像度拉鲁肽、司美格鲁肽等明星药物。
未来随着新一代组学技术、修饰技术、制剂技术的发展和疾病生物学的深入研究，多肽药物有望成为第三大治疗药物。