摘要
以降压药1,4-二氢吡啶衍生物（简称1,4-DHPs）尼莫地平的发现和应用为线索，简要回顾了19世纪中叶以来欧洲立体化学的发展史，主要涉及韩奇酯的发明、韩奇与配位化学创始人维尔纳的师生情谊以及维尔纳对手性立体化学的开拓性贡献等历史故事，介绍了最近的消旋尼莫地平结晶过程中的自发拆分及其手性晶型的精准表征，以及多晶型现象和晶型药物的相关知识。
地平分子主要由一个二氢吡啶环(红色)联结一个苯环(蓝色)构成，它们的结构代表式见图1。4-位碳为潜在的手性中心，当位于二氢吡啶环两边的取代基(R2、R3、R5、R6)不对称时，该分子具有手征性，可能产生一对对映体，如尼莫地平、贝尼地平等。这些立体结构上的差异，对其药理活性都有不等程度的微妙影响。
尼莫地平(Nimodipine)是年在西德上市，由拜耳公司研发的降压药，除了具有一定的降压功能，也用于脑血管痉挛、局部缺血、蛛网膜下腔出血症等；近年来，尼莫地平还拓展用于治疗老年性痴呆、偏头痛、神经性耳聋、颈椎病、血管性视力缺陷、原发性震颤、癫痫等病症。
图11,4-DHPs类衍生物的结构示意图
1、尼莫地平的前世
图2尼莫地平的前世发展
追根寻源（见图2），我们终于知晓，降压药尼莫地平源于1,4-DHP类化合物韩奇酯，而韩奇酯的发明人就是德国化学家韩奇，这或许可以称得上尼莫地平的前世。
那么，韩奇究竟何许人？他年少早成、28岁就获得教授头衔，相继任职于瑞士苏黎世联邦技术学校(–)、德国维尔茨堡大学(–)和德国莱比锡大学(–)的知名有机化学教授。韩奇的科教生涯，硕果累累，共发表过多篇文章。他的老师、他本人以及他的学生属于立体化学的创立者、发扬者和传承者，在立体化学发展史上有着举足轻重的地位。图3为韩奇在立体化学上的师徒传承关系。
图3欧洲立体化学的学术谱系(19世纪中叶至20世纪上半叶)
2、尼莫地平的今生
具有酸碱性的1,4-DHPs通常可以采用酸性(或碱性)拆分剂对其进行化学拆分，如苯磺酸氨氯地平的拆分，S-(–)-氨氯地平是比R-(+)-氨氯地平更有效的钙拮抗剂，由吉林省施慧达药业集团研发的苯磺酸左旋氨氯地平(商品名：施慧达)在年上市，施慧达号称我国首例手性拆分光学纯药物，也是世界首例经手性拆分获得的抗高血压药物。
图4获得对映纯化合物的途径
对于中性的1,4-DHPs而言，手性拆分变得较为困难，图4为获得对映纯化合物的方法。尼莫地平亦属于难以拆分的中性1,4-DHPs化合物，迄今已用的拆分手段主要为手性HPLC分离分析。以往的研究却发现，消旋尼莫地平在特定的溶剂中会发生自发拆分，这一性质为其直接结晶拆分和更精细的手性立体结构表征提供了极大的便利。本课题组的研究表明：消旋尼莫地平从四氢呋喃中析出的晶型I存在着两对对映体，即所谓固态“外消旋化合物”，而从甲醇、乙醇或乙腈中析出的晶型II属“外消旋混合物”（图5）。
图5外消旋尼莫地平原料药(API)在不同溶剂中的结晶及其固体ECD光谱表征
手性化合物立体结构表征技术的突飞猛进，展示着尼莫地平的今生！
尼莫地平的不同晶型状态对其药物生物学亦有很大影响：两种晶型在体内的生物吸收存在显著差异，若使用不同晶型的尼莫地平作为药用晶型成分，会导致该药品在临床应用中的治疗作用存在差异。
与国产仿制药尼莫地平固态制剂多晶型相关的实例为我们敲起警钟：在大多数以外消旋体上市的二氢吡啶类药物的质量控制中，其优势药物晶型的精准调控不可忽视。已知多晶型现象是影响和制约固体药物质量和疗效的重要因素之一，在研究晶型药物的溶解性、稳定性及其生物利用度等性质的同时，有必要对固态药物的不同晶型进行合理准确的表征。鉴于在未来新药研发中超过80%的对象为手性药物，对其优势药物晶型的研究已经提上议事日程，但是迄今国内外对晶型手性药物精准表征的标准尚不成熟。
由此看来，尼莫地平今生的故事还在继续。
从星系旋臂到大气气旋
从矿物晶体到有机分子
从DNA螺旋到宇称不守恒
......
“手性”伴随奇妙
然
"手性"与我，若即若离