近年来，无症状脑血管病（silentcerebrovasculardisease，SCD）是中老年衰老过程中常见的脑卒中类型，主要表现为认知障碍和痴呆、潜在脑卒中、运动功能障碍、步态异常、精神心理疾病、日常生活能力下降以及其他的不良预后。有关SCD的早期诊断和规范化管理，对脑卒中的预防具有重要的临床指导意义。年初，AHA和美国卒中协会（ASA）公布了SCD患者脑卒中预防的科学声明，呼吁临床医师要提高对SCD的重视。我们将对SCD分类和流行病学、SCD人群的所需检查、防治策略、展望等4个方面进行详细探讨，以期对临床诊治提供一定的理论依据。
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SCD分类和流行病学
SCD的主要影像学表现为无症状脑梗死（silentbraininfarcts，SBI）、推测为血管源性的MRI脑白质高信号（whitematterhyperintensitiesWMH）、脑微出血（cerebralmicrobleeds，CMB）3个方面，建议采用神经影像学血管改变报告的国际标准来描述上述SCD的定义和影像学特征。
1.1SBISBI是指经推测由既往脑梗死导致的皮质下空腔或皮质萎缩和胶质细胞增生的区域。基于人群的研究报道SBI总体患病率为8％-31％，且年龄每增长1岁，发病率增高0.3％-3.0％。SBI患病率在人群中的发生率高达10％-20％，据估计SBI患者的数量为有症状脑卒中患者的10倍。对SBI危险因素的系统评价得出高龄、高血压、糖尿病和吸烟这4个独立危险因素。近来，澳大利亚学者将SBI相关的疾病称之为SBI谱系疾病，具体包括了弥散加权成像阳性的SBI、空洞形成和T1低信号/T2高信号改变3个亚型，这极大提高了对SBI的认识。
1.2WMHWMH是指由多种原因引起的脑室周围或皮质下脑白质的斑点状或斑片状改变，分为脑室旁WMH和皮质下WMH。Fazekas量表是目前应用最多的视觉评价方法，而采用自动分割的方法测量WMH体积，更加科学规范。目前，得到广泛认可的WMH危险因素为高龄和高血压。在基于社区的样本研究结果发现，年龄55岁的WMH患病率较低，此后随年龄增长而急剧增高，从11％上升至64岁时的21％，在82岁时高达94％。按照WMH部位分类的老年人群研究表明，深部或皮质下WMH的患病率为20％-67％，而脑室周围的患病率为15％-94％。此外，WMH的患病率和体积在部分程度上还由遗传因素决定。袁俊亮等详细阐述其发生机制可能与慢性缺血低灌注、血脑屏障破坏、内皮功能障碍、炎性反应、遗传及静脉发育异常密切相关。但是，WMH可能并非单一的病理生理学机制，而是多种病理生理学机制共同参与的结果。
1.3CMBCMB代表着来源于既往无症状出血的小片含铁血*素区域，直径2-5mm，最大不超过10mm，但能在特定MRI检测序列如磁敏感加权、T2*WI序列中显现。研究发现，CMB与年龄密切相关，60-69岁以及80岁人群的CMB患病率分别为18％和38％。FHS研究发现，平均年龄为67岁和76岁的人群CMB患病率分别为9％和13％。在磁敏感加权成像SWI呈现低信号的改变，需要与流空信号、海绵状血管畸形、小梗死的出血转化、铁等金属沉积以及散在钙化灶进行鉴别。一项针对CMB危险因素的系统评价发现，高龄、高血压、淀粉样沉淀物、内皮功能障碍和心房颤动是CMB独立危险因素。脑淀粉样血管病（cerebralamyloidangiopathy，CAA）是脑叶微出血的危险因素，目前认为局限于脑叶的CMB可作为CAA的重要诊断依据。而脑深部和脑叶CMB的混合存在并不常见，可单独由小动脉硬化或者小动脉硬化和CAA共同引起。未来基于人群的纵向研究将有助于探讨CMB病变部位和病变总体负担对将来发生脑卒中、认知功能减退和转归的影响。
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SCD患者所需要的检查
临床上，建议对于偶然发现至少1处的SBI、超出年龄范围的WMH、至少1处无症状CMB患者，需要考虑进行诊断性检查。对于罕见遗传学病因引起的SCD，如皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑小动脉病、伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体隐性遗传性脑小动脉等所需的检查，进行详细的遗传基因筛查。
2.1SBI患者所需检查对于SBI患者，其所需诊断性检查主要包括以下2个方面：即识别常见脑血管危险因素和确定脑卒中的潜在病因。首先，筛查常见的脑血管病的危险因素，如家族史、高血压、糖尿病、高脂血症、吸烟、肥胖、缺乏运动、高同型半胱氨酸血症等，并进行规范化的评估，这在AHA/ASA脑卒中一级和二级预防指南都进行了详细的阐述。其次，缺血性脑卒中的病因学分型是早期评估的另一项主要内容，不同的病因分型决定缺血性脑卒中不同的治疗方案。大多数SBI（80％-90％）位于皮质下，且最大直径1.5cm，因此，将其归类为小血管闭塞性疾病或腔隙性梗死；只有极小部分（10％-20％）SBI属于皮质或大梗死，其病因更可能是来源于心脏或近端大动脉的栓塞。因此，建议怀疑SBI患者存在心源性栓塞或大血管疾病可能性时，需要进行长时程动态心律监测，积极筛查心房颤动或者无创性颈部和颅内血管成像检查确定是否存在颅内外动脉的狭窄。由于SCD的单基因遗传性病因十分罕见，因此没有必要进行常规基因检测。但在罕见情况下，临床医师如遇到年轻患者合并多个腔隙和广泛性WMH但缺乏典型血管危险因素、早发性脑卒中、认知损害或痴呆、偏头痛的家族史患者，其病因可能是单基因遗传病，此时才考虑进行基因检测。年，Tan等已经针对脑小血管病的遗传性病因进行了综述评价。
2.2推测为血管源性的WMH患者所需检查WMH随年龄的增长不断进展，无症状性的WMH在年龄50岁的基于社区人群中常见，且与脑血管病的危险因素、全面认知和执行功能损害密切相关。此外，超出年龄范围的WMH包括开始出现融合或已有融合性WMH的患者（脑室或皮质下Fazekas评分为2分或3分），与未来脑卒中风险增高密切相关。因此，在广泛性WMH患者中有必要评估脑血管危险因素，进行脑卒中的一级预防。虽然WMH具有很高的遗传性，但WMH其遗传学基础尚未得到充分研究。因此，常规基因检测没有必要，仅适用于那些相对年轻、伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体，显性遗传性脑小动脉病或其他单基因遗传病的特征性表现、WMH广泛且融合以及WMH负担不能用常规脑血管危险因素充分解释的特殊病例。
2.3无症状CMB患者所需检查CMB的发生最常与高血压和CAA相关，其他罕见病因包括感染性心内膜炎、多发性海绵状血管瘤、凝血功能障碍和颅脑外伤等。不同部位的CMB其危险因素有所不同，可分为脑深部（如基底节和脑干）和脑叶（如脑皮质）。基于人群的研究发现，脑叶CMB与载脂蛋白Ee4等位基因有关，而深部CMB与高血压、吸烟和脑梗死有关，提示CAA为非高血压依赖性，常见于载脂蛋白Eε4等位基因携带者中，也是在普通人群中脑叶CMB的常见病因。同时，存在脑叶和非脑叶出血的患者可能同时具有CAA和动脉粥样硬化这两种潜在的血管病变。对于不能查找到如血管畸形等继发性病因的无症状脑出血或CMB，改良版波士顿诊断标准很可能有助于对潜在CAA的可能性进行分类。此外，改良版波士顿诊断标准将表面铁沉着症视为与出血等同，提示铁沉着症可能成为CAA的重要标记物。尽管载脂蛋白Eε4等位基因与CAA密切相关，但不推荐对所有的CMB患者进行常规的载脂蛋白E基因检测。
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SCD患者的防治
3.1SBI患者的防治对SBI患者进行有症状脑卒中的预防，目前缺乏来自临床对照试验的资料，建议遵循AHA/ASA脑卒中一级预防指南。研究发现，校正已知血管危险因素后，随年龄增长，SBI和年龄均是未来发生脑卒中的独立预测因素。基线时的SBI数量越多，随后发生有症状脑卒中的风险越高，大多为缺血性脑卒中。最近，一项荟萃分析也发现，SBI约占成年人群1/5，显著增加了2倍的未来脑卒中风险。降压治疗方面，培哚普利预防复发性脑卒中研究的一项子研究发现，基于培哚普利的降压治疗不能降低新发生SBI或脑萎缩的风险。在确定目标血压时，SBI是否应等同于有症状脑卒中仍不清楚。抗栓治疗方面，阿司匹林或其他抗栓治疗在SBI患者中预防有症状脑卒中或复发性SBI的有效性，尚未得到证实。血管内干预方面，没有临床试验数据表明在伴或不伴SBI的患者中，无症状颈动脉狭窄血运重建术的获益是否存在差异。
3.2推测为血管源性的WMH患者的防治WMH的病理生理学机制目前尚不清楚，而且可能是多因素参与，但其与血管危险因素和有症状脑卒中有相关性，且WMH是脑卒中后认知障碍独立预测因素。高血压是重度WMH重要危险因素，降低血压似乎是预防WMH的最佳治疗方法，但尚不清楚WMH的存在是否应影响老年人目标血压的选择。观察性研究显示，在血管风险增高的患者中，进行积极降压治疗能减缓WMH的进展。调脂治疗方面，他汀类药物治疗能否减缓WMH进展，各项试验得出了不一致的结果。降糖治疗方面，在2型糖尿病患者中进行强化降糖治疗非但不能减缓WMH进展，反而会加快进展，其原因尚不清楚。维生素预防脑卒中研究发现，2年的维生素B补充治疗，不能减缓WMH进展。抗栓治疗方面，当仅有WMH而缺乏其他血管危险因素时，很可能没有足够的理由启动抗栓治疗来预防脑卒中。上述随机对照试验（randomizedcontrolledtrial，RCT）对WMH进展的临床意义尚不确定。脑卒中二级预防指南是否适用尚不清楚，故建议遵循AHA/ASA脑卒中一级预防指南，以防止WMH患者发生有症状脑卒中。未来需要大样本研究或对现有大样本人群研究数据进行合并分析，以确定WMH严重程度和与其风险，包括是否存在一个最小阈值，WMH在低于该阈值时与脑卒中风险之间不再存在相关性，可被视为正常衰老过程的良性过程。
3.3无症状CMB患者的防治首先，在无症状CMB患者的静脉溶栓治疗方面，多项观察性研究探讨了CMB对急性脑卒中再灌注治疗后，发生有症状性脑出血的预测价值。由于缺乏RCT数据，虽然CMB可能会轻微增高溶栓后有症状性脑出血的风险，但这种关系与CMB负担有关，而不是简单的CMB存在与否。因此，最近一份AHA/ASA科学声明指出，在这些患者中进行静脉重组组织型纤溶酶原激活剂治疗是合理的。但与近期AHA/ASA科学声明中总结的既往证据相反，存在≥1个CMB的患者在静脉溶栓后，出现有症状性脑出血的风险增高约1倍。然而，没有充分的证据表明这种有症状性脑出血风险的增高是否超过了溶栓治疗已知的获益。
另一方面，在无症状CMB患者的抗栓治疗方面，迄今为止没有研究单独在抗凝治疗背景下评价CMB对发生脑出血风险的影响。最近一项基于人群的研究显示，CMB均增加了将来发生缺血性脑卒中和出血性脑卒中的风险，并且总体缺血性脑卒中数量多于出血性脑卒中。一个不应忽视的事实是CMB患者的缺血性脑卒中风险同样增高，建议CMB患者应该遵循AHA/ASA脑卒中一级预防指南，预防有症状脑卒中的发生。目前，还没有发表过针对CMB患者进行缺血性脑卒中预防的临床试验。当前认为，接受抗血小板治疗或他汀类药物治疗的患者，脑出血风险可能明显低于抗凝治疗。对于那些符合抗凝治疗指征，但根据CMB数量或部位而被认为将来发生脑出血风险特别高的患者，建议给予达比加群、利伐沙班、阿哌沙班或依度沙班而非华法林。在自发性脑出血治疗指南中，针对预防脑出血复发的其他推荐意见，也适用于CMB患者。这些推荐意见包括血压控制和不限制他汀类药物的使用。当没有明确的心血管或脑血管适应证时，避免使用抗血小板药物也是合理的。
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小结与展望
一般认为，SCD患者表现为SBI、WMH和CMB3个影像学特征，我们对SCD分类和流行病学、SCD人群的所需检查、防治策略等几个方面进行了详细探讨。未来的主要研究方向可能有：（1）SCD的进展与更严重认知功能减退有关，阻止其进展能否预防认知功能减退，尚未得到证实。（2）没有证据表明现有的药物治疗方法能阻止其进展，这使得筛查的合理性难以证明。（3）上述SBI、WMH、CMB均来自脑卒中一级预防的证据，目前专门针对SCD患者进行的前瞻性随机对照试验还很缺乏。期待未来的研究能涉及到大样本、多中心、前瞻性的随机对照试验，来进一步探索SCD的病因、发病机制和优化诊疗方案，以期对临床诊治提供一定的理论依据。
中华老年心脑血管病杂志年9月第19卷第9期
作者：胡文立袁俊亮（首都医科医院神经内科）王双坤顾华（首都医科医院放射科）
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