作者郭晓强
胆固醇既是生命必不可少的成分之一，又是导致动脉粥样硬化等发生的“罪魁祸首”，因此降低胆固醇含量对健康具有重要意义。胆固醇合成抑制剂——他汀药物的发明，无疑为冠心病等的防治做出了卓越贡献。胆固醇（cholesterol）是一种重要的脂类物质，一方面可构成细胞膜等膜性结构，对于保证细胞功能完整性具有重要意义，另一方面还可转化出多种生物活性物质如胆汁酸、维生素D3、性激素和肾上腺皮质激素等，它们在维持机体内稳态方面具有重要功能。然而，胆固醇也存在两面性，血液中胆固醇过多，容易沉积于血管表面形成斑块，最终引起冠状动脉粥样硬化性心脏病（简称冠心病）或中风。
胆固醇与冠心病
冠心病是一种常见病和多发病，常造成心肌缺血、心肌梗塞等危及生命的情况发生。冠心病是发达国家最重要的死亡原因，随着我国居民生活水平的提高，冠心病的危害性也逐渐显现，寻求治病良药意义重大。
早在19世纪，德国病理学家菲尔绍（R.Virchow）就发现，死于心肌梗死患者的动脉壁上存在斑块，其中含有胆固醇。后又发现，胆固醇可造成动脉壁增厚而发生动脉狭窄，增加高血压和血管闭塞性疾病的风险。年代，美国一项大规模流行病学调查显示，冠心病发生与血液高胆固醇含量呈正相关。年，美国对多名30—62岁间人群进行的一项调查显示，高胆固醇含量是造成心脏损伤的重要因素，血液中胆固醇含量与心血管疾病发生概率呈正相关。
—年，世界卫生组织对名临床健康的成年男性进行了一次前瞻性试验，结果表明：降低血清胆固醇可有效预防缺血性心脏病[1]。
这些数据不约而同地将胆固醇推到风口浪尖。学术界也逐渐达成一定共识，归纳为一句话就是：高胆固醇有害，降胆固醇有益。
如何降低体内胆固醇呢？首先看胆固醇的来源：它或者从食物直接摄取，或者利用其他营养物质如糖等转化合成。对轻度胆固醇升高而言，通过调整饮食结构即可；但对中度和重度胆固醇升高而言，则需要抑制体内胆固醇合成。
在年代单纯通过饮食手段降低冠心病患者血浆胆固醇的希望落空，从而导致年代氯贝特、胆甾胺和尼克酸等一系列药物的开发与应用。这些药物具有较强的降胆固醇性能，但因其引起严重不良反应而先后被临床淘汰，亟需新药来填补空缺[2]。
胆固醇合成
胆固醇结构复杂，27个碳原子构成4个环状结构及支链，尽管胆固醇在18世纪后叶就已经发现，但是直到年才由德国化学家温道斯（A.O.R.Windaus,年诺贝尔化学奖获得者）解析出其结构。年，英国化学家康福思（SirJ.W.Cornforth，年诺贝尔化学奖获得者）和罗宾逊（SirR.Robinson，年诺贝尔化学奖获得者）首次实现胆固醇全合成，与此同时美国伍德沃德（R.B.Woodward，年诺贝尔化学奖获得者）也取得了同样成果，这被认为是具有里程碑意义的突破。然而，胆固醇的体内合成过程尚未被阐明。
胆固醇的合成及其阻断机制
年代，德裔美国生物化学家布洛赫（K.E.Bloch）开始系统研究胆固醇合成。布洛赫使用放射性同位素C-14和H-3标记的方法证实胆固醇合成来源为二碳单位（最初认为是乙酸，后被证实应为乙酰辅酶A）。经过10余年的艰苦探索，最终阐明了胆固醇生物合成的复杂酶促过程（从乙酰辅酶开始需经过30多步化学反应才可完成）。布洛赫也因为这一贡献而分享年诺贝尔生理学或医学奖。由此看来，胆固醇算得上名副其实的“明星分子”。
在胆固醇的生物合成中，3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶是限速酶（代谢过程一系列反应中，催化其中一个最慢反应的酶），它催化HMG-CoA生成甲羟戊酸（MVA），MVA进一步生成胆固醇，因此寻找降胆固醇药物就转化为筛选安全、高效、特异的HMG-CoA还原酶抑制剂。这一问题由日本科学家远藤章（A.Endo）于年代率先予以解决。
远藤章
远藤章出生于日本北部农民家庭，从小对真菌表现出异常的偏爱，最崇拜的人是青霉素发现者弗莱明（A.Fleming，年诺贝尔生理学或医学奖获得者），孩提时代就阅读过多本有关弗莱明的传记和青霉素发现的故事，立志将来像弗莱明发现青霉素那样，做出有益于人类健康的重大贡献。
年，远藤章从日本东北大学农学院获学士学位，随后加入日本三共制药公司任研究助理。他被安排到应用微生物小组，负责从真菌中寻找新型果胶酶，以除去葡萄酒和苹果酒中的黏果胶，结果顺利完成任务，并由此加强了他对真菌重要性的认识。
年代，远藤章开始接触并喜欢上胆固醇研究，不久被年布洛赫获奖的消息所打动，立刻向布洛赫写出求职信，希望能获得一个研究职位。遗憾的是他未能如愿，只能于年进入纽约爱因斯坦医学院著名生物化学家霍雷克（B.L.Horecker，磷酸戊糖途径发现者）的实验室，跟随罗斯菲尔德（L.I.Rothfield）开展细菌代谢研究，后者发现像胆固醇这样的脂类物质对细菌也具有重要作用。罗斯菲医院10余年的内科医生经历，远藤章借此熟悉了胆固醇的临床危害。他发现心脏病是美国第一位死亡原因，中风是日本头号杀手，两种疾病不约而同地指向同一原因，那就是高胆固醇。这进一步坚定了他寻找降胆固醇药物的决心[3]。
年，学成归国的远藤章回到三共公司，并获得一个良机，可根据个人爱好开展研究。此时，长久兴趣（挚爱真菌研究）和重大需求（寻找降胆固醇药）合二为一。他提出一个非常大胆的想法：从真菌中寻找降胆固醇药物。当时从真菌中寻找抗生素已是常规做法，而抗生素大多通过抑制细菌代谢而发挥生物学活性，远藤章推测：有些抗生素可能会通过影响胆固醇代谢来达到抑菌目的。
美伐他汀
尽管三共公司的主营业务与胆固醇代谢无明显关联，但仍义无反顾地支持远藤章的主张。
远藤章首先构思出一个较为详尽的工作计划。药物筛选是一项耗时、烧钱的工程，为尽量降低花费，他需要对筛选程序进行改进。评价HMG-CoA还原酶抑制剂的强弱就是看HMG-CoA生成MVA的比例，传统方法需要用到同位素标记的HMG-CoA，而这种试剂过于昂贵，开展大规模筛选必然花费巨大而得不偿失。远藤章改为使用同位素标记的乙酸（可生成乙酰辅酶A）为材料，首先筛选抑制乙酸合成胆固醇的化合物（正筛选），随后从中排除抑制MVA合成胆固醇的化合物（负筛选），剩余化合物则抑制乙酸合成MVA，而HMG-CoA还原酶是该阶段最关键的酶。
受弗莱明发现青霉素启发，远藤章认为真菌产生的抑制胆固醇合成的化合物应该会分泌到细胞外，因此不需碾碎真菌，只需收集培养基即可。由于胆固醇生物合成主要在肝脏完成，因此选择大鼠肝脏匀浆作为化合物测试体系。万事俱备只欠东风，他接下来需要按部就班地进行筛选，以找到自己心仪的化合物，但随后遇到的困难远超当初预期。
远藤章花费了两年多时间没日没夜地工作，筛选了多种真菌的分泌物，却没有找到一种符合预期的新型化合物。不过功夫不负有心人，就在项目终止时间即将到来、这个计划即将以失败告终之际，重大的转机意外地出现了。
年3月5日，远藤章从生长在京都附近稻田里的一株桔青霉（Penicilliumcitrinum）中发现了一丝端倪，这种真菌的培养基中存在强有力的胆固醇生物合成抑制物。他随后利用溶剂提取、硅胶柱层析和结晶的方法，最终把该化合物纯化出来，编号为ML-B，命名为康百汀（